Il borgo si sviluppò con l'insediamento in valle San Giacomo dei frati Benedettini, che fondarono un monastero nella vigna "Ursina", dove sorgeva anche una chiesa dedicata a San Giacomo. Il toponimo più antico di Zafferana è "Cella", che indicava la stessa contrada denominata San Giacomo. Il toponimo Zafferana si rileva invece in alcune carte del 1694. Il suo significato deriverebbe dall'arabo "Zafarana", ossia contrada ricchissima di acqua. Un'altra ipotesi fa derivare il nome del paese dall'arabo "Zaufanah", ovvero "giallo", per le grandi estensioni di ginestre che si trovano nel suo territorio. Altra teoria ammette la possibilità che il paese è stato così battezzato per le sue coltivazioni di zafferano. Il primo nucleo abitato si sviluppò verso la fine del 1600 attorno alla chiesa di San Giacomo. Nel 1792 la lava dell'Etna divorò numerosi frutteti e vigneti della zona. In quell'occasione i fedeli portarono in processione il simulacro della Vergine Maria invocando il miracolo di bloccare la forza distruttrice del vulcano. La colata si fermò a poche centinaia di metri dal paese. Nel 1818 un violento terremoto colpì il paese, distruggendo numerose abitazioni e mietendo 34 vittime. Nel 1820 Zafferana divenne comune autonomo.